图片来源@视觉中国
(相关资料图)
文 | 同写意，作者丨苗三岁，编辑丨于靖
专利一直都是药企间博弈的主战场。随着MNC不少创收产品的专利到期，各家对于新疗法的专利争夺也呈现白热化。降脂赛道的PCSK9药物便是其中之一。
2007年，安进科学家首次披露其解析PCSK9的晶体结构，并证实PCSK9可通过与低密度脂蛋白受体的紧密结合发挥作用。这为开发新型降脂药物打开了思路。再生元科学家开发的REGN727/SAR236553也很快披露早期临床数据。
数年后，两款PCSK9抑制剂相继获批，也由此拉开了安进与赛诺菲/再生元专利战的序幕。值得注意的，不仅是这个案子的结果一再反转，还有其他MNC乃至行业组织、政府的参与。
美国政府最近联合多家药企，对赛诺菲/再生元表示支持。随着案件来到美国最高法院，考虑到当前仅有三款PCSK9产品获批上市，专利问题最终的结果是否加高先行者的壁垒，抑或解放更多的市场活力，迎来PCSK9药物市场的繁荣？
另一方面，战火尚未蔓延到的本土市场，国内创新药企是否能够把握机会，实现弯道超车？
01 巨头创新垄断在左
近日，辉瑞、Viatris、美国政府和其他公司联名向美国最高法院上书，其核心争议点为安进的PCSK9抑制剂Repatha的专利垄断问题。
双方各执一词。站在赛诺菲/再生元一边的辉瑞及政府有关人员认为，赛诺菲/再生元产品Praluent和Repatha结构并不一致，创新能力必须得到保护，安进试图淡化赋能的法律标准将扼杀所有行业的创新。
但安进并不这样认为，虽然两款药物结构不同，但表位与Repatha专利保护的表位重叠，赛诺菲/再生元侵犯了其相应的专利，甚至，如果没有这种专利的广泛保护，专利制度激励的将是抄袭者，而不是下一个重大突破。
在最新的一份回应中，安进提到，PCSK9专利正是创新驱动力的证明，其开创性地发现了一类降低坏胆固醇的抗体，从而预防危及生命的心脏病发作和中风。
只可惜，安进预想的天平倾斜并没有到来。美国最高法院在其简报中表示，无法支持安进的专利权，因为安进无法援引专利法提供的既定保护。
关于PCKS9的巨头争夺战，实际上已经拉扯多年。
起初，安进率先在2014年提起诉讼，指控Praluent侵犯其Repatha三项专利权。2016年，美国法院陪审团裁定安进专利中声称的权利要求有效，并对Praluent实施永久禁制令，关闭在美国市场生产及销售Praluent的大门。
不仅如此，Praluent在欧洲市场也败下阵来。根据德国法院的裁定，Praluent侵犯了安进Repatha的专利，并要求其退出德国市场。
但赛诺菲/再生元并没有放弃，将矛头转向专利本身该不该被认定的问题。2019年，这两家药企成功说服法官，安进Repatha两项专利的某些权利要求是无效的。这回轮到安进一再坚持。2021年，美国联邦上诉法院驳回安进要求推翻裁决的请求后，案子被交到美国最高法院手中。
随着安进与赛诺菲/再生元的专利争夺愈演愈烈，不少巨头也牵涉其中，纷纷站边。
1月，艾伯维、BMS等药企选择支持安进。争议焦点在于上诉法院的解释，专利描述应允许熟练的专家达到权利要求的“全部范围”，即能在不付出大量努力的情况下制造同一创新的所有变化。但按照艾伯维的说法，这可能会“减少有效的索赔范围，特别是在化学、制药和生物技术领域”。
这不免令人将艾伯维惯用的“专利丛林”联系起来。通过各种延伸专利，艾伯维成功让修美乐排除仿制药，独占市场多年。而反对安进专利主张的阵营，恐怕也有各自的算盘。
认为安进这类专利损害患者和付款人利益的辉瑞、礼来等，在PCKS9领域有所布局。公开资料显示，礼来开发的抗体药物LY3015014处于II期临床，而辉瑞旗下的bococizumab虽然被搁置，但此前达到多个研究终点，而相关负责人也表达了继续在心血管和代谢性疾病领域深耕的决心。
02 十亿美元蓝海在右
Repatha是安进在心血管领域布局的一款创新产品，2015年获得FDA批准。作为PCKS9的先行者之一，Repatha可谓撑起了该细分市场的大半边天。
2021年，全球PCSK9药物创收规模达15.5亿美元，其中Repatha以11.17亿美元的销售额，独占约72%的市场份额。到了2022年，Repatha商业表现不错，销售额继续攀升，达到12.96亿美元。
反观赛诺菲/再生元的Praluent，就显得有些后劲不足。从研发进度上，Praluent原本要落后于Repatha半截，但审批阶段，赛诺菲斥资6750万美元买了一张快速审评券，最终使得Praluent成为全球首款上市的PCSK9抑制剂。从结果看，这抢先的几个月并没有带来多少机会空间。2022年财报中，Praluent收入增长了72.5%，全年销售额达到3.76亿欧元。
业内不乏有声音认为，安进与赛诺菲/再生元的专利之争结梁于此。两款PCKS9抑制剂一度近身肉搏。为寻求更大的市场放量，安进2018年宣布将Repatha降价60%，随后Praluent也跟进，但后者的销售额迅速增长并没有到来。
这并非PCSK9机制的无能。实际上，PCSK9抑制剂的出现，为供了降脂提供了一种全新的治疗模式，因此被视作他汀类药物之后的重磅品种。只不过，对于既有治疗方案来说，PCSK9抑制剂的获益成本太高。
当赛诺菲/再生元与安进纠缠之际，诺华试图从其他药物类型破局。
2021年，诺华在欧盟率先推出首款siRNA降血脂长效疗法inclisiran。该药给药频率比抗体更低，每年只需两针，便能持续抑制肝脏PCSK9的合成、降低低密度脂蛋白胆固醇水平。
次年，inclisiran进入美国市场，销售额增速迅猛。根据诺华财报显示，仅2022年第一季度，inclisiran的收入就已超过2021全年的表现。
GlobalData预测，inclisiran凭借便利性优势，到2027年，销售额有望达到25亿美元，超过竞争产品Repatha和Praluent，后两者预计2027年销售额将分别达到22亿美元和7.16亿美元。
除此之外，越来越多的药企进入PCSK9赛道，相关小分子药物、环肽和ASO也颇受研究人员青睐，预计近几年PCSK9靶向药市场有望迎来爆发式增长。而后续给药方式更为便捷的口服疗法，以及维持疗效时间更久的CRISPR单碱基编辑技术等成功开发，均有可能会带来PCSK9格局的改变。
03 国内药企快步紧跟
近十年来，中国高胆固醇血症患病率激增，预期2030年将达到1.1亿人。这无疑是PCSK9药物的广阔市场之一。
Repatha与Praluent已先行进入中国，去年11月inclisiran也在华申报，进一步刺激了本土创新的发展，不少药企投入PCSK9新药如火如荼的研发当中。2022年，我国PCSK9抑制剂领域迎来井喷。
信达生物率先冲刺。去年6月，信达生物的托莱西单抗NDA获受理。该药是一款PCSK9单抗抑制剂，探索和优化了长间隔给药的治疗方案。
其他药企，诸如恒瑞医药、康方生物、君实生物产品均处于III期临床研究阶段。
其中，君实生物重组人源化抗PCSK9单抗昂戈瑞西单抗，是首款获得CDE临床批件的PCSK9单抗。根据已完成的I期和II期临床研究结果，该药安全性和耐受性良好，而且降脂疗效显著。
君实生物正在更广泛的患者人群中（包括非家族性及杂合子型家族性高胆固醇血症）、纯合子型家族性高胆固醇血症（罕见病）开展昂戈瑞西单抗的III期临床研究。君实生物计划在2024-2025年推动该产品上市。
而恒瑞医药开发的抗PCSK9单抗SHR-1209皮下注射剂，以及康方生物与东瑞制药共同开发的创新PCSK9单抗Ebronucimab也均观察到明显疗效。
至于其他细分类型，仅少数有关PCSK9的小分子疗法和核酸疗法在研。
布局小分子PCSK9抑制剂的有西威埃医药的口服CVI-LM001、天广实生物的MIL86，均处在II期临床阶段。
2022年，瑞博生物RBD7022注射液获NMPA批准，在中国开展首次人体临床试验。不同于小分子和抗体降脂药物，RBD7022是一种靶向肝细胞表达的PCSK9 mRNA，通过RNAi机制抑制PCSK9的表达，达到降低血脂的目的。
参考资料：
1.Big Pharma divided? Pfizer, AZ, Lilly and more support Sanofi in high-profile Amgen patent fight；fiercepharma2.US government, Pfizer and others side with Sanofi and Regeneron in Supreme Court patent case；endpts3.洞见研报、国盛证券研究所4.炙手可热的降脂新星：PCSK9抑制剂；同写意Biotech5.各官网
